Статус разработки
Разработка
ПК
Создание конструкции
Проверка концепции
Подбор гена и вектора, сборка и проверка конструкции
Работает ли конструкция в клетках и на модели заболевания
ДКИ
Доклинические исследования
Безопасность и эффективность у животных по регуляторным требованиям
КИ
Клинические исследования
Исследования с участием людей, фазы I–III
Одобрено
Регистрация
Разрешение на применение и доступ для пациентов
Программа находится на этапе проверки концепции. Мы проверяем, что выбранная конструкция доставляет ген в мышечную ткань и обеспечивает выработку функционального белка. Клинические исследования не начаты.
Препарат не зарегистрирован и не применяется у людей. Набор в клинические исследования не ведётся, программ раннего доступа нет.
Суть подхода
- Причина болезниМутации в обеих копиях гена FKRP лишают мышечные клетки рабочего фермента FKRP. Без него нарушается сцепление мышечного волокна с окружающей его оболочкой, и волокно повреждается при нагрузке.
- Что делает препаратДоставляет в мышечные клетки улучшенную рабочую копию гена FKRP, чтобы клетка снова вырабатывала этот фермент.
- Как доставляетсяС помощью аденоассоциированного вируса – вектора, лишённого способности размножаться и вызывать заболевание.
FKRP-ассоциированная мышечная дистрофия — наследственное заболевание скелетных мышц, вызванное изменениями в гене FKRP. Другие названия: ПКМД R9, LGMD R9, LGMD 2I; тяжёлые формы — врождённая мышечная дистрофия 1C (МДC1C).
Первые симптомы могут появиться в любом возрасте, от первых месяцев жизни до 50 лет и старше, чаще во втором–третьем десятилетии. Тяжесть в значительной мере зависит от сочетания мутаций: при двух копиях частой мутации c.826C>A течение обычно мягче и начинается позже, при её сочетании с другой мутацией течение тяжелее и может напоминать миодистрофию Дюшенна.
Симметричная слабость мышц тазового пояса и бёдер, затем плечевого пояса. Трудности при подъёме по лестнице, беге, вставании с пола — человек «взбирается» руками по собственным ногам; появляется «утиная» походка.
Увеличение объёма икроножных мышц (псевдогипертрофия), иногда увеличение языка.
Боли в мышцах и потемнение мочи после физической нагрузки — следствие выхода миоглобина из разрушенных мышечных волокон.
Возможно поражение сердца (дилатационная кардиомиопатия — расширение и ослабление сердечной мышцы) и дыхательных мышц, в том числе диафрагмы. Эти нарушения могут развиваться, пока человек ещё сохраняет способность ходить, и не всегда соответствуют выраженности слабости в конечностях.
Мышцы лица, как правило, не вовлекаются. Интеллект при поясно-конечностной форме не страдает; при врождённых формах возможны изменения головного мозга, глаз и задержка развития.
Симметричная слабость мышц тазового пояса и бёдер, затем плечевого пояса. Трудности при подъёме по лестнице, беге, вставании с пола — человек «взбирается» руками по собственным ногам; появляется «утиная» походка.
Увеличение объёма икроножных мышц (псевдогипертрофия), иногда увеличение языка.
Боли в мышцах и потемнение мочи после физической нагрузки — следствие выхода миоглобина из разрушенных мышечных волокон.
Возможно поражение сердца (дилатационная кардиомиопатия — расширение и ослабление сердечной мышцы) и дыхательных мышц, в том числе диафрагмы. Эти нарушения могут развиваться, пока человек ещё сохраняет способность ходить, и не всегда соответствуют выраженности слабости в конечностях.
Мышцы лица, как правило, не вовлекаются. Интеллект при поясно-конечностной форме не страдает; при врождённых формах возможны изменения головного мозга, глаз и задержка развития.
Оценка уровня общей креатинфосфокиназы (КФК)
КФК – фермент, уровень которого повышается в крови при разрушении мышечных волокон. Материал – венозная кровь. Наиболее частый результат при наличии заболевания – выраженное повышение уровня, обычно в 10–50 раз и более; после нагрузки возможны особенно высокие значения.
Электронейромиография (ЭНМГ)
Метод оценки электрической активности мышц и проведения импульса по нервам. Наиболее частый результат при наличии заболевания – признаки первичного поражения мышц (миопатический тип изменений) при нормальной проводимости по нервам.
Магнитно-резонансные (МРТ) и рентгенологические методы (КТ)
Лучевые методы диагностики, определяющие группу поражённых мышц. Наиболее частый результат при наличии заболевания – жировое замещение приводящих мышц и мышц задней поверхности бедра, а также икроножных и камбаловидных мышц голени, при относительной сохранности части мышц бедра. Рисунок поражения сходен с другими формами ПКМД, поэтому сам по себе диагноз не устанавливает.
Биопсия скелетных мышц с оценкой состояния ткани и иммуногистохимическим исследованием
Материал – биоптат скелетной мышцы. Наиболее частый результат при наличии заболевания – дистрофические изменения и снижение количества гликозилированной (правильно модифицированной) формы белка альфа-дистрогликана; возможно вторичное снижение ламинина-α2. Этот результат указывает на группу заболеваний (дистрогликанопатии), но не на конкретный ген.
Молекулярно-генетический анализ — поиск мутаций в гене FKRP
Материал – венозная кровь. Наиболее частый результат при наличии заболевания – мутации в обеих копиях гена FKRP (аутосомно-рецессивное наследование). Самая частая мутация – c.826C>A (p.Leu276Ile), она широко распространена в странах Северной Европы и встречается у пациентов из России.
КФК – фермент, уровень которого повышается в крови при разрушении мышечных волокон. Материал – венозная кровь. Наиболее частый результат при наличии заболевания – выраженное повышение уровня, обычно в 10–50 раз и более; после нагрузки возможны особенно высокие значения.
Электронейромиография (ЭНМГ)
Метод оценки электрической активности мышц и проведения импульса по нервам. Наиболее частый результат при наличии заболевания – признаки первичного поражения мышц (миопатический тип изменений) при нормальной проводимости по нервам.
Магнитно-резонансные (МРТ) и рентгенологические методы (КТ)
Лучевые методы диагностики, определяющие группу поражённых мышц. Наиболее частый результат при наличии заболевания – жировое замещение приводящих мышц и мышц задней поверхности бедра, а также икроножных и камбаловидных мышц голени, при относительной сохранности части мышц бедра. Рисунок поражения сходен с другими формами ПКМД, поэтому сам по себе диагноз не устанавливает.
Биопсия скелетных мышц с оценкой состояния ткани и иммуногистохимическим исследованием
Материал – биоптат скелетной мышцы. Наиболее частый результат при наличии заболевания – дистрофические изменения и снижение количества гликозилированной (правильно модифицированной) формы белка альфа-дистрогликана; возможно вторичное снижение ламинина-α2. Этот результат указывает на группу заболеваний (дистрогликанопатии), но не на конкретный ген.
Молекулярно-генетический анализ — поиск мутаций в гене FKRP
Материал – венозная кровь. Наиболее частый результат при наличии заболевания – мутации в обеих копиях гена FKRP (аутосомно-рецессивное наследование). Самая частая мутация – c.826C>A (p.Leu276Ile), она широко распространена в странах Северной Европы и встречается у пациентов из России.
Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно: оно развивается, когда изменены обе копии гена FKRP — по одной от каждого родителя. Родители, как правило, здоровы и являются носителями одной изменённой копии. Именно поэтому для подтверждения диагноза нужен генетический анализ, а родственникам пациента может быть полезна консультация генетика.
Особенности конструкции
Мышечно-специфичный регулятор
Ген включается преимущественно в мышечной ткани, что снижает нагрузку на другие органы.
Оптимизация гена
Ген FKRP в составе конструкции оптимизирован для более эффективной работы в клетках человека
Контроль количества белка
Избыточная выработка белка FKRP нежелательна, поэтому уровень экспрессии регулируется за счёт элементов терапевтической конструкции.
Как работает препарат
Введение
Препарат вводится в кровоток. Вектор разносится по организму и достигает скелетных мышц.
Проникновение в мышечное волокно
Оболочка вектора (капсид) подобрана так, чтобы преимущественно попадать в мышечную ткань.
Доставка гена
Генетическая конструкция попадает в ядро мышечной клетки, где остаётся вне её собственных хромосом и не встраивается в геном.
Выработка белка
Клетка начинает синтезировать белок FKRP. Ожидаемый эффект – замедление разрушения мышечных волокон.
Частые вопросы
Нет. ORX-1F1 находится на самой ранней стадии разработки, не зарегистрирован и не применяется у людей. Программ раннего доступа не существует.
Назвать сроки нельзя. После проверки концепции следует доклиническое исследование на животных с оценкой безопасности, и только его результаты определяют возможность перехода к исследованиям у людей.
Разработка ведётся для людей с генетически подтверждённой FKRP-ассоциированной мышечной дистрофией (ПКМД R9), вызванной мутациями в обеих копиях гена FKRP.
Врождённая мышечная дистрофия 1C вызвана мутациями в том же гене FKRP, но протекает тяжелее и может затрагивать головной мозг и глаза. Войдёт ли эта форма в разработку, будет определено при планировании клинического исследования.
Замысел состоит в том, чтобы остановить или замедлить дальнейшее разрушение мышечных волокон. Восстановление уже замещённой жировой тканью мышцы не предполагается.
Аденоассоциированный вирус не вызывает известных заболеваний у человека. В векторе удалены собственные гены вируса, отвечающие за его размножение: остаётся только оболочка, которая доставляет генетическую конструкцию в клетку. Векторы на основе ААВ уже используются в зарегистрированных препаратах генной терапии.
Подтвердить FKRP-ассоциированную мышечную дистрофию может только генетический анализ гена FKRP. Если диагноз «мышечная дистрофия» поставлен без генетического исследования, обсудите возможность тестирования с неврологом или врачом-генетиком.
Сообщить о себе через форму ниже. Это поможет оценить число пациентов в стране и связаться с вами, когда начнётся набор в исследование.
Пациентам и специалистам
Если у вас или вашего родственника подтверждена FKRP-ассоциированная мышечная дистрофия (ПКМД R9), оставьте контакты.
Мы не даём медицинских консультаций и не подбираем лечение, а сообщим о ходе разработки.
Ваш отклик помогает оценить число пациентов в стране и связаться с вами, когда начнётся набор в исследование.
Мы не даём медицинских консультаций и не подбираем лечение, а сообщим о ходе разработки.
Ваш отклик помогает оценить число пациентов в стране и связаться с вами, когда начнётся набор в исследование.
Мы открыты к сотрудничеству с центрами, ведущими пациентов с поясно-конечностными мышечными дистрофиями.
Расскажите об учреждении и теме обращения — ответим по указанному контакту.
Другие программы
ВАЖНО
ORX-1F1 – исследовательская разработка на стадии проверки концепции. Препарат не зарегистрирован, не является лекарственным средством и не применяется у людей. Информация на странице носит научно-информационный характер и не является рекламой лекарственного препарата или медицинской рекомендацией.